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《宇宙战舰大和号2》的故事开始于加米朗星球，与大和号分别的德斯勒在踏上寻找新边界的旅程之前，在此停留。黑暗星云帝国正在开采加米拉西姆。德斯勒对此感到愤怒，于是发起了攻击，战斗的结果是加米伦星球被摧毁。随着加米伦星球的消失，作为双星系统一部分的伊斯坎达尔开始失控。与此同时，在地球上，大和号上新船员正在接受训练。大和通过向德斯勒求助的通讯得知了伊斯坎达尔的危机后，受地球防卫军首领的命令前往伊斯坎达尔营救斯塔莎和古代森。